11月14日，关于公开征求《安徽省医疗机构中药制剂临床前药效学与安全性研究技术指导原则（征求意见稿）》等4个指导原则意见的通知

为完善医疗机构中药制剂审评审批及备案管理体系，更好地指导我省医疗机构开展中药制剂的研究、评价、注册或备案工作，根据《中华人民共和国药品管理法》《安徽省医疗机构制剂注册管理实施细则》《安徽省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则》以及国家药监局关于中药研究技术指导原则，安徽省药监局结合安徽省实际，组织起草了《安徽省医疗机构中药制剂临床前药效学与安全性研究技术指导原则（征求意见稿）》《安徽省医疗机构中药制剂临床研究技术指导原则（征求意见稿）》《安徽省医疗机构中药制剂配制工艺研究技术指导原则（征求意见稿）》《安徽省医疗机构中药制剂质量及稳定性研究技术指导原则（征求意见稿）》，现公开征求意见。

若有修改意见和建议，请于2023年12月12日前，书面或通过电子邮件反馈。

通讯地址：合肥市马鞍山路509号省政务大厦C区219，邮政编码：230051；

联系人：高扬，电子邮箱：ahmpazc@163.com，联系电话：0551-62999254。

附件：1.安徽省医疗机构中药制剂临床前药效学与安全性研究技术指导原则（征求意见稿）

根据《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）（局令第20号）、《安徽省医疗机构制剂注册管理实施细则》（药监办许可函〔2022〕483号）、《安徽省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则》（药监办许可函〔2022〕330号）等有关要求，参照《药物非临床研究质量管理规范》和国家药品监督管理局颁布的中药、天然药物研究技术指导原则，结合中药制剂的特点，制定本技术指导原则。

医疗机构中药制剂临床前药效学与安全性试验设计应符合随机、对照、重复的原则。本指导原则不可能涵盖中药制剂临床前药效学与安全性研究的所有情况，具体制剂品种的相关研究应在本指导原则基础上，根据制剂的自身特点，遵循“具体问题具体分析”的原则。

一、一般要求

中药制剂的临床前药效学与安全性研究内容应根据申报品种的立题依据、临床意义和定位、处方来源、使用历史、有效性与安全性等背景资料进行综合考虑。研究内容应以能够科学、合理、充分地评价制剂的临床前有效性与安全性为原则。

（一）研究机构条件

研究机构必须具有法人资格，具备从事药物有效性和安全性评价的相关设备、设施及资质，必须取得相应实验动物使用许可证，具有与所使用的实验动物级别相符的实验环境。

（二）研究人员资质

试验项目负责人必须获得相关专业领域副高级以上职称（含副高），所有参加研究的人员必须经过相关专业的业务培训。

（三）试验样品／对照药物要求

应采用能充分代表临床试验的拟用样品，一般应为制备工艺稳定、符合临床试用质量标准规定中试及以上规模的样品，并注明试验样品的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如因给药容量或给药方法限制，可采用药材原粉或浸膏等进行试验。对照药物原则上应采用已上市的、适应症相同或类似且疗效公认的药物。

（四）试验设计

应以中医药理论为指导，结合现代医学科学理论，根据临床用药、处方组成及剂型等特点制定试验方案。单次给药毒性试验和重复给药毒性试验不能与药效学和其他毒理学研究割裂，试验设计应充分考虑其他药理毒理研究的试验设计和研究结果。重复给药毒性试验的结果应该力求与其他药理毒理研究结果互为印证、说明和补充。

二、豁免研究情形

（一）对于申请注册的医疗机构中药制剂，根据中医药理论组方配制（制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的物质基础发生变化的），且该处方在本医疗机构具有5年以上使用历史的中药制剂，可豁免主要药效学、单次给药毒性、重复给药毒性研究。但有下列情况之一的，须开展单次给药毒性、重复给药毒性研究，并提供相应的文献资料：

（1）处方组成含有法定标准中标识有毒性以及现代毒理学证明有毒性的药材;

（2）处方组成含有十八反、十九畏配伍禁忌；

（3）处方中的药味用量超过药品标准规定。

（二）对于首次备案的医疗机构中药制剂，符合下列条件的，可豁免主要药效学、单次给药毒性、重复给药毒性研究。

1.已取得批准文号且符合传统中药制剂备案要求的品种。

2.处方来源于《古代经典名方目录》，医疗机构能提供其处方组成、药材基原及用药部位、炮制规格、折算剂量、用法用量及功能主治与古代医籍记载一致资料的。

3.处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史的，或处方来源于《安徽省名老中医经验方》能提供在本医疗机构内3年以上（含3年）使用历史的证明和不少于100例的临床病例总结的。

4.属于前述第2、3款情形的制剂，有下列情形之一的需开展单次给药毒性、重复给药毒性研究，并提交相应的文献资料：

（1）处方中含法定标准中标识有“剧毒”“大毒”及现代毒理学证明有明确毒性的药味；

（2）处方组成含有十八反、十九畏配伍禁忌。

（3）处方中的药味用量超过药品标准规定。

三、药效学研究技术指导原则

（一）概述

预测药物疗效的重要手段就是围绕其拟定的临床适应症展开系列药效学评价。药效学评价的方法应该遵照公认的或经验证后的方法、模型。根据药效学研究判定药物的作用强弱及主要作用特点，为临床应用提供科学参考。

（二）基本内容

1.实验动物

根据实验的具体要求，合理选择动物。一般多采用成年动物，动物种属、遗传背景、年龄、体重、性别和微生物状况均应符合试验要求。根据动物种属和研究目的确定所需动物数量，动物数量应符合试验方法及结果分析评价的需求。

特殊情况应根据试验的具体要求选择适宜的动物。

2.动物模型

药效学评价尽量采用整体动物实验，尽量采用与拟治疾病相似或相近的成医“证候”模型或疾病模型；如缺乏成熟的中医“证候”动物模型或疾病模可通过观察药物的相近“功能（药理作用）”来评价药效。

3.组别设置

药效学试验应设置对照组，及受试药物不同剂量组。对照组包括阴性对照和阳性对照，必要时设空白对照。阳性对照药物一般选择目前已经上市，与受试制剂药理作用（机理）相同或相似、功能主治相同或相近的药物。一般设置3个剂量组，通过药效学预试验探索药效学剂量范围，剂量选择应合理，尽量反映量效和/或时效关系。

4.观测指标

应选用特异性强、敏感性高、重现性好、客观、定量或半定量的指标进行观测，对试验方法作详细叙述。

5.统计学处理

试验结果应经统计学处理，并以表格列出统计结果，注明所使用的统计方法。

6.结果表述

应选择合适的图、表进行表示，病理观察应有相应的病理照片佐证。

7.讨论

对结论应有简略的讨论，简要说明检测指标与疾病的关系，初步阐明药用特点。

四、单次给药毒性研究技术指导原则

（一）概述

单次给药毒性是指药物在单次或24小时内多次给予后一定时间内所产生的毒性反应。该研究用以初步阐明受试制剂的毒性作用和了解其毒性靶器官，为医疗机构制剂的使用提供安全性参考信息。

（二）基本内容

1.实验动物

一般应选择正常、健康的动物，雌性动物须未孕。动物应符合国家有关规定的等级要求（清洁级或SPF级），并具有实验动物质量合格证。

动物初始给药时体重不应超过或低于平均体重的20%。

一般采用1～2种种属的实验动物进行，推荐小鼠或大鼠。

通常采用两种性别的动物进行试验，雌雄各半。若采用单性别动物进行试验，应阐明其合理性。通常采用健康成年动物进行试验。如果受试物拟用于儿童或可能用于儿童，必要时应采用幼年动物进行试验。

根据动物种属和研究目的确定所需的动物数，动物数应符合试验方法及结果分析评价的需要。

2.给药途径

通常情况下给药途径应与临床拟用途径一致。如不采用临床拟用途径，必须充分说明理由。经口给药前动物一般应禁食（不禁水）12～16小时。

3.试验分组

除设受试物的不同剂量组外，还应设空白和/或阴性对照组。

4.给药剂量

经口给药，大鼠给药容量一般每次不超过20ml/kg，小鼠一般每次不超过 40ml/kg；其他动物及给药途径的给药容量可参考相关文献及根据实际情况确定。

5.观察时间及指标

给药后，一般连续观察至少14天，观察的间隔和频率应适当，以便能观察到毒性反应的出现时间及恢复时间、动物死亡时间等。如果毒性反应出现较慢或恢复较慢，应适当延长观察时间，如观察时间不足14天，应充分说明理由。

观察指标包括临床症状（如动物外观、行为、饮食、对刺激的反应、分泌物、排泄物等)、动物死亡情况（死亡时间、濒死前反应等）、动物体重变化等。应记录所有的死亡情况、出现的症状、以及症状的起始时间、严重程度、持续时间等。

试验过程中死亡动物、因濒死而安乐死的动物应及时进行大体解剖，其余动物在观察期结束后应安乐死并进行大体解剖。当组织器官出现体积、颜色、质地等改变时，应进行组织病理学检查。

6.结果处理与分析

根据观察到的各种反应出现的时间、严重程度、持续时间等，分析各种反应在不同剂量时的发生率、严重程度。根据观察结果归纳分析，考察每种反应的剂量-反应及时间-反应关系。

判断出现的各种反应可能涉及的组织、器官或系统等。

根据大体解剖中肉眼可见的病变和组织病理学检查的结果，初步判断可能的毒性靶器官。如组织病理学检查发现有异常变化，应附有相应的组织病理学照片。组织病理学检查报告应经检查者签名和病理检查单位盖章。

说明所使用的计算方法和统计学方法，必要时提供所选用方法合理性的依据。

应根据单次给药毒性试验结果，提示在其他安全性试验、临床试验、质量控制方面应注意的问题，同时，结合其他安全性试验、有效性试验及质量可控性试验结果，权衡利弊，分析受试物的开发前景。

7.单次给药毒性试验方法

根据药物毒性特点，可选择以下方法进行单次给药毒性试验：

致死量

致死量是指受试物引起动物死亡的剂量，测定的致死量主要有最小致死量、半数致死量（LD50）。在测定致死量的同时，应观察动物死亡前的中毒反应情况。如LD50测定：选用拟推荐临床试验的给药途径，观察一次给药后动物的毒性反应并测定其LD50值。给药后至少观察14天，记录动物毒性反应情况、体重变化及动物死亡时间分布。对死亡动物应及时进行肉眼尸检，当尸检发现病变时应对该组织进行镜检。

最大给药量试验

如因受试药物的浓度或体积限制，无法测出半数致死量（LD50）时，可做最大给药量试验。试验应选用拟推荐临床试验的给药途径，以动物能耐受的最大浓度、 最大体积的药量一次或一日内2～3次给予动物（如用小白鼠， 动物数不得少于20只，雌雄各半），连续观察14天，详细记录动物反应情况，计算出总给药量（折合生药量g/kg）。

最大无毒性反应剂量

最大无毒性反应剂量是指受试物在一定时间内，按一定方式与机体接触，用灵敏的现代检测方式未发现损害作用的最高剂量。

最大耐受量

最大耐受量是指动物能够耐受的而不引起动物死亡的最高剂量。从获取安全性信息的角度考虑，有时对实验动物的异常反应和病理过程的观察、分析，较以死亡为观察指标更有毒理学意义。一般情况下，应测定最大无毒性反应剂量和最大耐受量或（和）最小致死量或（和）半数致死量。如只能测定最大给药量，可不必进行其他毒性反应剂量的测定。

一般情况下，应测定最大无毒性反应剂量和最大耐受量或（和）最小致死量或（和）半数致死量。如只能测定最大给药量，可不必进行其他毒性反应剂量的测定。

五、重复给药毒性研究技术指导原则

（一）概述

重复给药毒性研究可为医疗机构制剂的使用提供重要的安全性参考信息，是非临床安全性评价的重要内容。通过多次给药毒性研究，可预测受试动物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量毒关系和时毒关系、可逆性等；判断受试物多次给药的毒性靶器官或靶组织；推测临床使用的起始剂量和重复用药的安全剂量范围；提示临床使用中需重点监测的指标；提供临床使用中解毒或解救措施的参考。

（二）基本内容

1.实验动物

一般应选择健康、成年的动物，雌性动物须未孕。动物应符合国家有关规定的等级要求（清洁级或SPF级），并具有实验动物质量合格证。

动物初始给药时体重不应超过或低于平均体重的20%。

通常先进行一种动物（啮齿类）的多次给药毒性试验，常用大鼠。当发现明显毒性时，为进一步研究毒性情况，再采用第二种动物（非啮齿类）进行研究，常用犬。

通常采用两种性别的动物进行试验，雌雄各半。若采用单性别动物进行试验，应阐明其合理性。

根据研究期限的长短和受试物的使用人群范围确定动物的年龄。一般情况下，大鼠为6～9周龄；Beagle犬为6～12月龄。

每组动物的数量应满足试验结果分析和评价的需要。啮齿类一般雌、雄各10～30只，非啮齿类一般雌、雄各3-6 只。

2.给药途径

应与临床拟用途径一致，如不一致则应提供相关研究资料或充分说明理由。

3.给药频率

原则上应每天对试验动物进行给药，给药期限长（3个月或以上）的制剂每周至少应给药6天。特殊类型的受试物由于其毒性特点和临床给药方案等原因，应根据具体药物的特点设计给药频率。

4.给药剂量

一般情况下应至少设3个给药剂量组以及1个溶媒（或辅料）对照组，必要时设立空白对照组和/或阳性对照组。低剂量原则上高于动物药效学试验的等效剂量或预期的临床治疗剂量的等效剂量。高剂量原则上应使动物产生明显的毒性反应，甚至可引起少量动物死亡（对于毒性较小的中药，可尽量采用最大给药量），在高剂量和低剂量之间至少应再设立一个中剂量组。中剂量应结合毒性作用机制和特点在高剂量和低剂量之间设立，以考察毒性的剂量—反应关系。如出现未预期的毒性反应或不出现毒性反应时，可在设计更长时间的重复给药毒性试验时适当调整剂量。

若受试物在饮食或饮水中给予时，应能充分保证受试物的均一、稳定性和定量摄入，提供相关的检测报告，并应根据动物生长和体重的变化而调整在饮食或水中的剂量。局部给药时，应尽可能保证给药剂量的准确性及与局部充分接触的时间。

5.给药周期

重复给药毒性试验给药周期的长短，通常与拟定的临床疗程长短、临床适应症、用药人群相关，应充分考虑预期临床的实际疗程。

原则上临床单次用药，需进行2周多次给药毒性试验；

临床用药不超过2周者，需进行1个月多次给药毒性试验；

临床用药超过2周者，试验周期应为临床疗程的2～3倍,最长为半年。

采用啮齿类进行试验的一般最长不超过6个月，非啮齿类不超过9个月。

用于反复发作性疾病等而需经常反复给药时，应进行最长试验期限的重复给药毒性试验。当功能主治有若干项的，应按照临床最长疗程的功能主治来确定重复给药毒性试验的给药期限。如临床给药需采用多个疗程，疗程间隔时间不足以使受试物可能对机体组织器官造成的损害恢复，则需按多个疗程的时间之和作为参照的临床疗程；如疗程间隔时间基本可判断足以使受试物可能对机体组织器官造成的损害恢复，则可按单个疗程的时间作为参照的临床疗程。

6.观测指标

（1）一般状况观察

在试验期间，应观察动物外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸、粪便、摄食量、体重、给药局部反应，非啮齿类动物还应进行眼科检查、尿检、心电图检查等。

（2）血液学指标

一般血液学检测指标参见附件，至少应观察红细胞计数、血红蛋白、白细胞计数及其分类、血小板、网织红细胞计数、凝血酶原时间等。当受试物可能对造血系统有影响时，应进一步进行骨髓的检查。

（3）血液生化学指标

血液生化学指标应观察天门冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、尿素氮、肌酐、总蛋白、白蛋白、血糖、总胆红素、总胆固醇等。

（4）统尸解和组织病理学检查

应对所有动物进行尸解，为组织病理学检查提供参考。脏器系数应对脏器和组织进行称重，并计算脏器系数。具体脏器、组织参见附件。

给药结束，对主试验组动物进行系统的大体解剖，称重主要脏器并计算脏器系数；进行组织病理学检查并出具完整的病理学检查报告，如发现有异常变化，应附有相应的组织病理学照片。非啮齿类动物对照组和各给药组主要脏器组织均应进行组织病理学检查；啮齿类动物对照组、高剂量组、尸检异常32物应进行详细检查，如高剂量组动物某一组织发生病理改变，需要对其他剂量组动物的相同组织进行组织病理学检查；通常需要制备骨髓涂片，以便当受试物可能对动物造血系统有影响时进行骨髓检查。组织病理学照片应真实、清晰、可追溯。组织病理学检查报告应经检查者签名和病理检查单位盖章。

有效成分或有效部位制成的制剂所需检查的脏器和组织参考附件。如有合理的理由说明所申报的制剂有一定的安全性，所检查的脏器和组织可减少为：心、肝、脾、肺、肾、脑、胃、小肠、大肠、垂体、脊髓、骨髓、淋巴结、膀胱、睾丸、附睾（或子宫、卵巢）、胸腺、肾上腺及给药局部组织等。

7.观测指标的时间和次数

应根据试验期限的长短和受试物的特点而确定试验期问观察指标的时间和次数，原则上应尽早、及时发现出现的毒性反应。

给药前，对动物进行适应性饲养。啮齿类动物至少应进行3～5天的适应性观察，非啮齿类动物至少应驯养观察2周。在适应性饲养时，对实验动物进行外观体征、行为活动、摄食情况和体重检查，非啮齿类动物至少应进行2次体温、血液学、血液生化学和至少1次心电图检测。

试验期间，一般状况和征状的观察，应每天观察一次，饲料消耗和体重应每周记录一次。大鼠体重应雌雄分开进行计算。试验结束24小时后，应将每组2/3 或1/2的动物活杀，进行一次全面的检测。当给药期限较长时，应根据受试物的特点选择合适的时间进行中期阶段性的检测。

重复给药毒性试验应在给药结束时留存部分动物进行恢复期观察，以了解毒性反应的可逆程度和可能出现的延迟性毒性反应。应根据受试物的代谢动力学特点、靶器官或靶组织的毒性 反应和恢复情况确定恢复期的长短，一般情况下不少于 4周。恢复期观察期间除不给受试物外，其他观察内容与给药期间相同。在试验期间，对濒死或死亡动物应及时检查并分析原因。

8.结果处理与分析

试验报告应全面客观反映整个试验过程收集的原始资料和信息，应详细描述毒性的主要表现、大体解剖检查和/或病理组织学检查结果等，并说明数据处理的统计学方法，如用计算机处理数据，应说明所用软件。结果应以清楚、准确的方式来表示。

应重视对动物中毒或死亡原因的分析，注意观察毒性反应出现的时间和恢复的时间及动物的死亡时间。应对所获取的数据进行全面和科学的分析，对在正常范围以外的各实测值应在试验结果中详细列出，对异常数据予以合理的分析。

根据重复给药毒性试验结果，分析讨论需在临床、质量可控性研究中注意的问题。

如果大鼠试验结果显示药物具有明显毒性作用，应提供受试物对犬的重复给药毒性试验结果。

其他安全性试验可参照国家食品药品监督管理局颁布的相关技术指导原则及有关技术要求。

9.综合评价

（1）应结合其他安全性试验的毒性反应情况，判断毒性反应是否存在种属差异，是否需进行进一步的研究。

（2）应结合非临床药效学试验结果和拟临床适应症，判断有效性与毒性反应的关系，判断药物对正常动物和模型动物的生理生化指标的改变是否相同或相似，并注意提示临床研究应注意的问题。

对受试物引起的严重毒性反应，应尽可能查找产生毒性的原因，根据相关文献资料或试验资料，推测可能的毒性成分，提出是否需对处方工艺及处方中的某些药材或某些成分进行特别控制等。

（3）对受试物的重复给药毒性试验可结合以往的临床应用、文献情况及其他试验结果进行综合评价。

如处方中各味药材均符合法定标准，无毒性药材，无十八反、十九畏等配伍禁忌，又未经化学处理（水、乙醇粗提除外），难以测出LD50而给药剂量大于20g生药/kg，临床用药期为一周以内者可免做重复给药毒性试验。

附件：重复给药毒性试验须检测的指标

一、血液学指标

●红细胞计数	●血红蛋白
●红细胞容积	●平均红细胞容积
●平均红细胞血红蛋白	●平均红细胞血红蛋白浓度
●网织红细胞计数	●白细胞计数及其分类
●血小板计数	●凝血酶原时间

二、血液生化学指标

●天门冬氨酸氨基转换酶	●丙氨酸氨基转化酶
●碱性磷酸酶	●肌酸磷酸激酶
●尿素氮	●肌苷
●总蛋白	●白蛋白
●血糖	●总胆红素
●总胆固醇	●甘油三酯
●γ-谷氨酰转移酶（非啮齿类动物）	●钾离子浓度
●氯离子浓度	●钠离子浓度

三、尿液分析指标

非啮齿类动物尿液分析指标
●尿液外观	●比重
●pH值	●尿糖
●尿蛋白	●尿胆红素
●尿胆原	●酮体
●潜血	●白细胞

四、组织病理学检查指标

（一）重复给药毒性试验中需称重 并计算脏器系数的器官

●脑	●心脏
●肝脏	●肺脏
●肾脏	●肾上腺
●胸腺	●脾脏
●睾丸	●附睾
●子宫	●卵巢

（二）重复给药毒性试验中需进行组织病理学检查的脏器、组织

●脑（大脑、小脑、脑干）	●脊髓（颈、胸、腰段）
●垂体	●胸腺
●甲状腺	●甲状旁腺
●食管	●唾液腺
●胃	●小肠和大肠
●肝脏	●胆囊*
●肾脏	●肾上腺
●脾脏	●胰腺
●气管	●肺
●主动脉	●心脏
●附睾	●睾丸
●卵巢	●子宫
●前列腺	●乳腺
●坐骨神经	●膀胱
●眼（眼科检查发现异常时）*	●视神经*
●给药局部	●骨髓
●淋巴结（包括给药局部淋巴结、肠系膜淋巴结）

注：*为啮齿类动物可不进行组织病理学检查的组织和器官。

2.安徽省医疗机构中药制剂临床研究技术指导原则（征求意见稿）

根据《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）（局令第20号）、《安徽省医疗机构制剂注册管理实施细则》（药监办许可函〔2022〕483号）、《安徽省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则》（药监办许可函〔2022〕330号）等有关要求，参照国家药品监督管理局颁布的中药、天然药物研究技术指导原则，结合中药制剂的特点，制订本技术指导原则。其目的是指导医疗机构制订临床研究计划和方案，规范临床研究行为，真实客观地获得中药制剂安全性、有效性的数据及结论;明确免报临床研究资料的条件及范围;为中药制剂临床评价提供明确统一的研究技术要求。

一、一般要求

临床研究用的中药制剂，应当按照《医疗机构制剂配制质量管理规范》或《药品生产质量管理规范》的要求配制，并经检验合格。

中药制剂的临床研究，应获得《医疗机构制剂临床研究批件》或满足临床试验默示许可条件，并在取得受试者知情同意书以及伦理委员会的同意后，按照《药物临床试验质量管理规范》的要求实施。

中药制剂的临床研究一般应在提出申请的本医疗机构进行。

临床试验应当在批准后3年内实施，逾期未实施的，原批准文件自行废止;仍需进行临床试验的，应当重新申请。

二、豁免临床研究情形

根据中医药理论组方，利用传统工艺配制(即制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的物质基础发生变化的)，且该处方在医疗机构具有 5年以上(含 5年)使用历史，需提供使用历史的证明性文件。

三、临床研究方案的制定

根据《药物临床试验质量管理规范》的有关规定，结合中药制剂拟定的功能主治，制订合理、可行的临床研究方案，并经伦理委员会审核批准。

四、临床研究方案设计规范

（一）试验目的

1、确立试验目的原则

（1）中药临床试验目的应明确、具体，具有可行性，要突出中医药特点。

（2）一个临床试验设计一般确定一个主要试验目的，根据试验需要有时可设计次要试验目的。需要根据试验目的明确主要疗效指标、次要疗效指标及安全性指标等。

2、确定试验目的的依据

（1）参照中药制剂处方组成、功能特点，以及既往临床应用工作基础。

（2）参照临床前的药效学、毒理学试验结果。临床前的药效学实验已证实的药理作用，是确定试验目的的重要依据之一。一般临床试验目的应与药效学实验结果相适应，而临床前的毒理学试验的支持是确定试验目的的必要前提。

（3）药品监督管理部门的相关要求。

（二）试验设计

1.临床试验设计的原则

临床试验设计时必须遵循对照、随机和重复的原则，这些原则是减少临床试验偏倚的基本保障。

（1）对照

为了评价一个药物的疗效和安全性，必须设立可供比较的对照。常用的对照有安慰剂对照、阳性药对照、剂量对照等。

（2）随机

随机是指参加临床试验的每一个受试者都有相同机会进入试验组和对照组。随机化有利于避免选择性偏倚，使得受试者进入试验组或对照组是随机的，从而保证各种影响疗效评价和安全性评价的因素（已知或未知）在不同组别中分布均衡，保证了不同组别间的受试者的可比性。

（3）重复

重复是指在相同试验条件下独立重复试验的次数，在临床试验中指各组受试者的数量。足够多的重复可以增加试验的可靠性，从而正确地反映药物的疗效和安全性。样本量的计算方法可参照本原则中“样本量”的有关要求和相关生物统计学指导原则。

2.临床试验设计的基本方法

（1）随机化

随机化方法通常分为三类：完全随机化、限制性随机化和适应性随机化。通常用计算机编程来产生随机分组方案。随机分组方案需有重现性。

完全随机化：除了对受试者数量以及各试验组之间受试者的分配比例有限制外，对随机化序列的产生不加任何限制。

限制性随机化：主要包括分层、区组随机，是临床试验中最常用的方法。分层因素应根据试验目的和影响试验结果的因素来确定，如试验中心、疾病亚型等都可作为分层因素考虑。分层对于组间均衡性是有帮助的，但受试者数过少时，层数不宜过多，否则将给试验实施和统计带来困难。区组（即分段）随机是按区组随机地纳入受试者，同一区组内的受试者由于接受治疗的时间相近，当药物的疗效与季节或时间趋势有关时，有助于增加各组的可比性。当样本大小、分层因素及区组长度确定后，由生物统计学专业人员在计算机上使用统计软件产生随机数字表，并据此得到分组方案。

协变量适应性随机化：也称为动态随机化，是依据影响临床治疗效果的预后因子（协变量）当前在各组的分布情况，调整分组概率，以控制协变量在各组的平衡。

无论应用何种随机化方法，均应重视随机隐藏，没有随机隐藏的随机实施过程不是真正的随机化。

（2）盲法

临床试验根据设盲的程度分为双盲、单盲，不设盲的试验称为开放试验或非盲法试验，盲法的实施应符合有关法规的要求。

（3）对照方法包括阳性药物对照、空白对照、安慰剂对照。由于制剂临床试验的主要目的是确定对目标适应症的有效性和安全性，且样本量较小，因此，应在符合医学伦理学原则的前提下鼓励采取安慰剂对照。阳性对照药一般采用已上市的、功能相同或类似且疗效公认的中成药。

（4）样本量

受试例数（试验组）不得少于60例，多个适应症或者主治病症的，每一适应症或主治病证的病例数不少于60例，且试验样本量要符合统计学要求。

3.受试病例选择

（1）诊断标准

疾病诊断标准:疾病西医诊断标准应采用国际、国内普遍接受的诊断标准，或权威性机构颁布、权威性教科书诊断标准。对疾病有不同分型的要列出分型(或分期、分度、分级)标准。诊断标准原则上要公认、先进、可行，并注明西医诊断标准的名称、来源等。必要时对标准采用的具体情况加以说明。

证候诊断标准:中医证候诊断标准应参照现行的全国统一标准制定。中医证候诊断标准原则上应公认、权威、可行，注意说明诊断标准的名称、来源等。

中医证候诊断标准的内容一般应包括主症和次症，主症和次症宜分别列出。要注意到中医舌、脉特征，并特别注意证候的特异性指标或特征性指标。

症状体征量化标准:为使观察指标客观化，症状体征需分级量化。症状体征的分级量化应根据病症情况决定，分级量化要合理。

（2）病纳入标准

入选标准必须与临床试验的目的相符合,包括：西医疾病诊断标准，有关病情与病程的分期、分型、分级的标准或规定；中医疾病与证候诊断标准；相关实验室指标和治疗情况的具体要求；对年龄、性别、婚姻状况的规定；对职业、居住地、个人嗜好状况的规定；受试者知情同意并签署知情同意书的规定等。临床试验设计时可根据临床试验目的的需要选择合理的入选标准。

（3）病例排除标准

制订排除标准，应根据试验目的，考虑年龄、合并症、妇女特殊生理期、病因病型、病期、病情程度、病程、既往病史、过敏史、生活史、用药史、家族史、鉴别诊断等方面的因素要求。

4.研究用药物

包括试验药物的名称、规格、配制单位、批号及标签格式、包装规格等;对照药物的名称、规格、生产单位、批号及药品批准文号等，并阐明对照药物选择的理由及依据。试验用制剂的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件。

5.治疗方案

包括基础治疗、分组治疗、疗程、合并用药等

观测指标

（1）人口学资料 包括年龄、性别、种族、身高、体重、健康史、用药史、患病史等。

（2）一般体格检查 如呼吸、心率、血压、一般体格检查等。

（3）安全性指标

试验过程中出现的不良事件。

与安全性判别相关的实验室数据和理化检查，如三大常规、肝肾功能、心电图等。注意加强对毒性靶器官不良反应的观察。

与预期不良反应相关的检测指标。

6.疗效指标

疗效指标分为主要疗效指标和次要疗效指标。

7.疗效评定标准

应根据试验目的选择最新、公认的疗效评定标准，包括疾病疗效评定标准、证候疗效评定标准及标准来源等。

8.不良事件的观察与记录

包括预期不良事件、不良事件观察与记录方法、不良事件与试验药物因果关系判断方式、严重不良事件的报告途径等。

9.统计分析

包括统计分析方法及统计指标

10.预期进度

包括临床试验需要的总时间、病例收集时间、统计及总结时间等

11.临床试验的质量控制与质量保证

包括试验相关的伦理学，试验监查措施，试验结束后的随访和医疗措施，各方承担的职责及其他有关规定等。

3.安徽省医疗机构中药制剂配制工艺研究技术指导原则（征求意见稿）

根据《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）（局令第20号）、《安徽省医疗机构制剂注册管理实施细则》（药监办许可函〔2022〕483号）、《安徽省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则》（药监办许可函〔2022〕330号）等有关要求，参照国家药品监督管理局颁布的中药、天然药物研究相关技术指导原则，结合中药制剂的特点，制订本技术指导原则。本指导原则主要阐述医疗机构中药制剂配制工艺研究的基本思路和方法，为配制工艺研究提供基本的技术指导和帮助。应用传统工艺配制实施备案管理的中药制剂还应符合传统中药制剂备案相关规定。

申请人应在中医药理论指导下，根据临床用药需求、处方组成、药物性质及剂型特点，尊重传统用药经验，结合现代技术与配制实际进行必要的研究，以明确工艺路线和具体工艺参数，做到工艺合理、可行、可控和制剂质量的均一稳定，保障制剂的安全、有效。

本指导原则基本内容包括以下五部分：剂型选择、中药原料的来源与前处理研究、制剂工艺研究、直接接触制剂的包装材料（容器）的选择、无菌制剂的要求等。

一、剂型选择

剂型选择应以满足临床医疗需要为宗旨，根据药味组成并借鉴用药经验，结合临床需要、用药对象、药物性质、规格设计、安全性及贮藏运输等因素，提供具有说服力的文献依据和（或）试验资料，充分阐述剂型选择的科学性、合理性和必要性。

（一）临床需要

剂型的选择应考虑临床治疗的需要。例如用于急性治疗的药物应选择起效快的剂型；用于长期治疗的药物应选择服用方便的剂型。

（二）用药对象

临床用药的用药对象也是剂型选择的重要因素药材质量随采收期不同而明显变化时应注意采收期。如用于老年、儿童及吞咽困难的患者，选择口服溶液、滴剂等剂型有一定优势。

（三）药物性质

中药有效成分复杂，各成分溶解性、稳定性以及在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程各不相同，应根据药物的性质选择适宜的剂型。选择剂型时应考虑处方量、半成品量及性质、临床用药剂量以及不同剂型的载药量。

（四）规格设计

制剂的规格设计应与临床治疗剂量相匹配。一般单剂量制剂，选择规格应不得小于单次最小用量，不得大于单次最大用量。

（五）安全性

选择剂型时需充分考虑药物安全性。应关注剂型因素和给药途径可能产生的安全隐患（包括毒性和副作用）。

（六）贮藏、运输

医疗机构应具备与所选择配制剂型、规格、包装相适应的配制及包装、运输条件和环境。

二、中药原料的来源与前处理研究

（一）原料

1.中药制剂的原料包括中药材、中药饮片和中药提取物。

2.中药材为多基原的应固定药材基原，原则上应固定药材产地，鼓励优先使用来源于符合中药材生产质量管理规范要求种植养殖基地的中药材和道地药材。来自濒危物种的药材应符合国家相关规定，关注来源的合法性。

3.中药饮片应提供来源的相关证明性材料。实施批准文号管理的中药饮片必须具有批准文号。

4.中药提取物可自行提取或购买。如为自行提取，应提供其制备方法、质量标准（若无国家药品标准，其提取物质量标准附在制剂质量标准后面）及相关研究资料；购买已有国家药品标准的提取物，应提供其来源的相关证明性材料。

5.中药制剂的原料应符合法定标准，包括《中国药典》、部颁中药材标准、省级药材标准及中药饮片炮制规范。

（二）前处理研究

投料前的药材必须经过鉴定，且检验合格方可使用，鉴定和检验的依据为《中国药典》、部颁中药材标准、省级药材标准及中药饮片炮制规范。

中药材按法定标准或炮制规范炮制后投料的，应明确饮片炮制方法、工艺参数、炮制设备、生产过程质量控制方法、规模、收率及包装、贮藏条件等。药材前处理方法包括：净制、切制、炮炙、灭菌等。饮片炮制研究应根据中医药理论、临床用药及制剂配制的需求，符合《中药新药用饮片炮制研究技术指导原则》相关要求。炮制技术应按《中国药典》《安徽省中药饮片炮制规范》（2019年版）、其他省级中药饮片炮制规范等要求进行，如采用未收载的炮制方法应提供方法来源及研究资料。

三、制剂工艺研究

根据选择的剂型及药味理化性质进行工艺路线设计和试验，以考察所选剂型及初步拟定的工艺路线的可行性。

应用传统工艺配制实施备案管理的中药制剂工艺路线设计一般应考虑处方的特点和中药饮片的性质、制剂的类型和临床用药要求、生产的可行性和生产成本，以及环境保护的要求等，其剂型应符合《安徽省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则》中规定的情形。

（一）粉碎工艺研究

根据药材性质和配制工艺要求，明确饮片的粉碎方法、生产设备及工艺参数，说明粉碎粒度要求和出粉率的限度范围。含挥发性成分药材的粉碎应注意粉碎温度；含糖或胶质较多且质地柔软的饮片应注意粉碎方法；毒性药材应单独粉碎。

（二）提取与纯化工艺研究

为便于制剂生产，确保临床疗效和降低服用量，一般需要开展提取与纯化工艺研究。研究中应关注中医组方配伍理论和临床传统应用经验、药味之间的相互作用，饮片或提取物、中间产物和终产品的量值传递；并考虑规模化生产的可行性，以及节能降耗，环境友好等要求。选用浸膏量、单一成分或大类成分等指标进行评价。

1.提取工艺

提取工艺包括煎煮、回流、渗漉、浸泡、蒸馏等。一般采用单因素或多因素、多水平（如正交设计）等方法，对溶媒种类（包括浓度）、溶媒用量、提取时间及提取次数等进行考察。对渗漉提取法，可用渗漉收集量的考察代替溶媒用量的考察。提取工艺研究应在充分理解中药传统应用方式（如合煎、分煎、先煎、后下等）的基础上，考虑饮片特点、有效成分性质以及剂型的要求，关注有效成分、有毒成分、浸出物的性质和其他质量属性的量值传递。

应用传统工艺配制实施备案管理的中药制剂，主要以水为溶媒提取制成的固体、半固体和液体传统制剂或用规定的乙醇提取溶解制成的酊剂及用蒸馏酒提取制成的酒剂。

2.纯化工艺

纯化工艺包括醇（水）沉、滤过、离心等。一般采用单因素或多因素等方法，根据药物中已确认的活性成分或指标性成分的存在状态、极性、溶解性等设计科学、合理、稳定、可行的纯化工艺。

（1）醇（水）沉工艺需考察醇（水）沉前浸膏的浓缩程度（密度标注温度）、醇沉后的含醇量、水沉工艺中的加水量、醇（水）沉时间等。

（2）若采用大孔吸入树脂、聚酰胺、硅胶或有机溶剂等分离纯化方法，还应进行方法的可行性、安全性等项目的研究，提供相应的研究资料。

（3）提取与纯化工艺不得使用一、二类有机溶剂。

3.浓缩与干燥工艺

（1）对所选用浓缩方法、温度、真空度等进行考察，明确对考察指标的影响，确定技术参数。

（2）对所选用干燥方法、设备及其工艺参数进行考察，明确对考察指标的影响，确定技术参数。若干燥过程中使用了辅料，应明确辅料的种类、作用和用量。

（3）对含有热不稳定成分、易熔化物料的浓缩与干燥，尤其需要注意方法的选择，以保证浓缩物或干燥物的质量。

（4）对受热时间长、能耗高、效率低的浓缩干燥方法，宜慎重选择使用。

（5）对采用新的干燥技术，如微波真空干燥，应关注微波干燥可能会导致的水解、酯化和氧化等有机反应，尤其是对极性成分的影响，如对槲皮苷等氧苷类成分的破坏明显大于减压干燥，应慎重选择。

（三）制剂成型工艺研究

制剂成型工艺应根据中间产物的性质和用量，结合临床需要、用药经验、剂型特点、给药途径等因素，选择具有代表性的指标对关键工艺参数进行优选，开展制剂处方和成型工艺研究，应重点描述工艺研究的主要变化（包括批量、设备、工艺参数等）及相关的支持性验证研究资料。

1.处方设计研究

（1）制剂处方研究是根据药物性质、剂型特点、临床用药要求、给药途径等，筛选适宜的辅料，确定制剂处方的过程。制剂处方量一般应以1000个制剂单位（粒、g、ml等）计，并写出辅料名称及用量，明确制剂分剂量与使用量确定的依据。最终应提供包括选择辅料的目的、试验方法、结果（数据）和结论等在内的研究资料。

（2）辅料的选择

辅料是制剂中除主药以外其他物料的统称。根据辅料在药物制剂中作用特点，采用科学合理的评价指标与方法，有针对性的筛选辅料的种类与用量，制剂处方应能在尽可能少的辅料用量下获得良好的制剂成型性。并关注所筛选辅料的理化性质，如分子量及其分布、取代度、粘度、性状、粒度及其分布、吸湿性、溶解性、流动性、水分、pH值等。

辅料应用的原则是在满足剂型制备需要的前提下，尽量少用或不用。辅料的选择一般应考虑以下原则：满足制剂成型、稳定、作用特点的要求，不与药物发生不良相互作用，避免影响制剂的检测。如用于制备固体制剂，应了解原料的吸湿性、流动性、溶解性等；用于制备液体制剂，应了解溶解性、pH值、相对密度等。

所用辅料一般应符合药用要求，并有固定的供应商。应提供合法来源证明性文件（批准文号或登记号）、质量标准、检验报告书、生产企业资质文件等复印件。辅料经检验合格后方可使用。

2.制剂成型工艺研究

制剂成型工艺是在制剂处方研究的基础上，将中间产品与辅料进行加工处理，制成一定的剂型并形成最终产品的过程。

制剂成型工艺研究一般应考虑成型工艺路线和制备技术的选择，应注意实验室条件与中试和配制的桥接，考虑大生产制剂设备的可行性、适应性。对单元操作或关键工艺应进行考察。应研究各工序技术条件，确定详细的制剂成型工艺流程，确保配制制剂的一致性。在制剂过程中，对于含有有毒药物以及用量小而活性强的药物，应特别注意其均匀性，说明均匀性控制的方法。制剂成型工艺一经研究确定，不得随意变更其工艺参数、辅料种类及用量和配制设备，以减少批间差异，保障所配制制剂的质量稳定及制剂临床使用的安全有效。

（四）中试研究

中试研究是指在实验室完成系列工艺研究后，采用基本与临床使用规模配制相符的条件进行工艺放大研究的过程，至少为处方量的10倍以上。必要时应对处方、工艺、设备等进行适当的调整，并提供变化的原因及相关的支持性依据，注意研究数据的积累，包括批号、投料量、出膏率、半成品量、辅料量、成品量、成品率、量值传递相关性和转移率范围、建立中间体的内控质量标准。

提供三批中试生产数据，包括投料量、半成品量、辅料用量、成品量及成品率等，按拟定的质量标准对中试产品进行检验。

（五）工艺验证研究

工艺验证的生产环境应符合《医疗机构制剂配制质量管理规范》的要求，生产设备要与拟定的临床使用配制规模相匹配。

应针对临床使用的配制规模，选择适宜的指标，设计工艺验证方案，考察在拟定的临床使用配制规模以及工艺条件和参数下，人员、设备、物料、生产环境、管控措施等对产品质量带来的影响。验证结束后应形成工艺验证报告。

工艺验证方案应包括目的、范围、职责分工与时间计划、概述（使用的验证方法的描述及对所选方法的说明、产品描述、工艺流程图、关键工艺步骤以及关键工艺参数等）、验证前的检查（所需文件的确认、人员培训的确认、参与验证的设备和设施列表及设备设施的确认、仪器仪表校验的确认等）、验证内容（关键工艺参数和操作范围、取样计划、中间体和成品的质量检测方法及检测值、出膏率、有效或指标成分含量测定及转移率、浸出物等）、记录和评估结果的方法等。工艺验证报告内容应包括验证目的和范围、实验实施的描述、结果总结与分析、结论、偏差和纠正措施、附件（包括原始数据）、参考资料（包括验证方案文件编号和版本号）、对出现的缺陷的纠正与预防措施，并根据验证结果建立和完善生产工艺规程。

（六）原始研究数据的整理汇总

工艺研究过程中形成的实验数据和相关信息，对确定制剂的关键工艺和关键工艺参数、建立相应的控制指标、保证制剂配制和质量的重现性具有重要意义。工艺研究数据主要包括：（1）物料信息（如来源、规格、质量标准、用量等）；（2）工艺步骤及参数；（3）关键工艺参数及范围；（4）主要生产设备（种类、厂家/型号）；（5）制备规模；（6）批分析汇总（如批号、配制时间及地点、批规模、用途、分析结果<如出膏率、含量、转移率、浸出物、成品率等>）；（7）样品检验报告等。

四、直接接触制剂的包装材料和容器

直接接触制剂的包装材料和容器是制剂的组成部分。应参照《中国药典》四部“药包材通用要求指导原则”“药用玻璃材料和容器指导原则”等技术指导原则，应对同类药品及其包装材料进行相应的文献调研，证明选择的可行性，并结合制剂的影响因素及稳定性研究结果进行选择。

直接接触制剂的包装材料和容器，应符合直接接触药品的包装材料和容器、药品包装标签管理等相关要求。应有合格稳定的供应商，并提供合法来源证明性文件（注册证号或登记号）、质量标准、检验报告书、生产企业资质文件等复印件。应选用在国家药品审评中心原辅包登记平台状态为“A”的包装材料和容器。

包装材料和容器的选择应考虑以下几个方面：

1.需有助于保证制剂质量在一定时间内保持稳定。对于光照或高湿条件下不稳定的制剂，可以考虑选择避光或防潮性能好的包装材料和容器。

2.必要时开展包装材料或容器与制剂的相容性研究，特别是含有有机溶剂的液体制剂或半固体制剂。特定剂型在包装材料的选择研究中，除应进行稳定性试验需要进行的项目外，还应增加相应的特殊考察项目。

3.对定量给药装置，应能保证定量给药的准确性和重现性。

4.对于适用于老人和儿童的包装应尽量采用友好和保护性的包装容器和材料，即采用特殊的开启方式。

五、无菌制剂的要求

眼用制剂、烧伤（程度较轻的1度或2度除外）或严重创伤用制剂等为无菌制剂，在配制工艺研究时，应进行无菌验证。

附表 中药制剂配制工艺主要研究项目及基本内容和评价指标

主要研究项目	基本内容和评价指标
前处理	净制、切制、炮制、粉碎、破碎（细度）等具体要求
提取	提取方法：蒸馏、水提、醇提、浸渍等 考察条件：溶媒种类（包括浓度）、提取时间、提取次数及溶媒用量、挥发油或芳香水提取量等
分离纯化	醇沉、水沉、离心、pH值等
浓缩干燥	浓缩液相对密度、浓缩干燥方式和条件等
辅料筛选	确定辅料的种类和用量等
成型技术	固体制剂：流动性、堆密度、粒度、外观均匀度、水分、溶化性、崩解时限、融变时限等 半固体制剂：流动性、外观均匀度、粒度、相对密度等 液体制剂：澄清度、pH值、相对密度等
中试研究	投料量、半成品量、辅料用量、成品量及成品率等
工艺验证	设计工艺验证方案，包括关键过程参数和操作范围、取样计划、中间体和成品的质量检测方法及检测值等
评价指标	可选用浸膏量、单一成分、多成分或大类成分等评价
评价指标的测定方法	可采用气相色谱、液相色谱、紫外分光光度法、薄层色谱法等

4.安徽省医疗机构中药制剂质量及稳定性研究技术指导原则（征求意见稿）

根据《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）（局令第20号）、《安徽省医疗机构制剂注册管理实施细则》（药监办许可函〔2022〕483号）、《安徽省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则》（药监办许可函〔2022〕330号）等有关要求，参照国家药品监督管理局颁布的中药、天然药物研究相关技术指导原则及《中国药典》2020年版一部正文、四部“分析方法验证指导原则”、“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”，遵循“临床使用安全、质量基本可控、方法适用可行、资料完整规范”的基本要求，并结合中药制剂的特点，制订本研究技术指导原则，目的是指导医疗机构进行中药制剂的质量及稳定性研究，为中药制剂质量评价提供统一、明确的研究技术要求。

中药制剂质量研究技术指导原则

本指导原则适用于医疗机构进行中药制剂的质量研究，基本内容包括以下两部分：质量研究的基本原则、质量研究的主要内容（包括质量研究用样品、质量研究的一般内容、质量标准正文和质量标准起草说明）。

一、质量研究的基本原则

中药制剂质量标准应能指导中药制剂配制、控制中药制剂质量，以保证中药制剂的安全性、有效性和质量可控性。质量研究内容应尽可能全面，既要考虑一般性要求，又要考虑针对性要求；应优先考虑制剂的安全性和有效性。需对中药材、饮片、中间产品、制剂的量值传递进行研究，关注不同标准之间的关联。此外，质量标准还需体现与处方、工艺路线、稳定性等的关联，以充分地反映产品的特性及质量变化的情况。将合理的质控指标、科学的质控方法、适度的质控要求结合起来，从整体上、多角度较全面地反映中药制剂的质量。采用的检测方法应简便、灵敏、准确和可靠、专属性强。

二、质量研究的主要内容

（一）质量研究用样品

中药制剂质量研究必须在处方确定、理化性质研究基本明确、原辅料来源明确、制备工艺稳定的基础上进行，提交注册申请或备案资料时，质量研究至少要涵盖3批中试以上规模样品的研究。

（二）质量标准的编排顺序与一般要求

1.质量标准正文的一般构成与编排顺序应与《中国药典》一部基本一致。具体编排顺序如下：品名（包括中文名和汉语拼音）、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、指纹/特征图谱、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏等。除品名外，其他项目的名称加括黑鱼尾号“【】”并加粗字体。

2.质量标准中的格式、术语、数值、计量单位、符号、公式应符合《中国药典》四部凡例的规定，并参照《国家药品标准工作手册》（国家药典委员会编）。

3.质量标准中每一项质量指标应有相应的检测方法，方法必须具有可行性与重现性，并有明确的结果判定。除具体品种项下的特殊要求外，标准项目中所有涉及检验的方法与技术按《中国药典》四部的要求。

4.检测方法中所用试剂、溶剂应易于得到，尽可能避免使用一类溶剂（如苯、四氯化碳等），控制使用二类溶剂。操作中需特别处理或注意的地方应注明，对可能出现的危险应予提示。

5.所用试液、缓冲液、指示液、滴定液应尽可能采用《中国药典》四部已收载的，不应任意增加或改变其浓度，否则应在标准正文中以注解的形式列出配制的方法，并在起草说明中加以说明。

6.检测所需的对照品、对照药材、对照提取物等的来源应首选中国食品药品检定研究院，其来源、批号等信息须在申报资料中注明。若中国食品药品检定研究院无法提供，可自行建立对照药材或对照品的标准，并提供制备方法和质量标准，经安徽省食品药品检验研究院鉴定标化后使用。也可使用符合其他国家药典标准的对照物质。所使用对照物质的来源、批号等信息必须在申报/备案资料中标明。

7.质量标准中各种限度的规定，应结合实际，保证制剂在配制、贮藏和使用过程中所必须达到的基本要求。

（三）质量研究的一般内容

质量研究通常应结合制剂的处方工艺研究及不同剂型的质量要求进行。结合多批生产规模样品的数据，必要时以样品的非临床和临床试验研究数据为依据确定的质量标准的各项指标。中药复方制剂所含成分复杂，应在质量标准中建立多种方法的质控项目，如性状、鉴别、检查、浸出物、指纹/特征图谱、多个单一成分或大类成分的含量测定等。如有自行提取的提取物，应在制剂质量标准后附其质量标准，质控项目包括性状、鉴别、检查、指纹/特征图谱、含量测定等。

质量研究用分析方法通常应根据研究项目的目的进行选择。方法的选择要有依据，包括文献依据、理论依据及试验依据，进行相应的方法学验证，以保证所用方法的科学性、准确性和可行性。常规项目通常可采用《中国药典》收载的方法。

1.品名

（1）应遵循《中成药通用名称技术指导原则》，应明确、简短、规范，不得使用代号和外文。汉语拼音按现版新华字典进行相应标注。

（2）名称必须后缀剂型，剂型的表述应按药典的规范表述，如胶丸应称为软胶囊等。

（3）制剂名称不应与国家药品标准所收载的品种或已获得批准文号的医疗机构制剂重名。

（4）不得使用商品名。

（5）不应采用人名、地名、医院名称。

（6）不得采用“回春”“仙”“宝”“灵”“神”“宁”等不科学或夸大疗效的文字命名。

2.处方

（1）处方包括组方饮片和提取物等药味的名称与用量，复方制剂的处方药味一般应按君、臣、佐、使的顺序排列。固体药味的用量单位为克（g），液体药味的用量单位为克（g）或毫升（ml）。处方中各药味量一般以1000个制剂单位（片、粒、g、ml等）的制成量折算；除特殊情况外，各药味量的数值一般采用整数位。

（2）处方药味应使用法定标准中的名称，避免使用别名和异名，详细要求参照《中国药典》的有关规范。

（3）对于多基原的药材如仅用一个或部分基原的应在处方中予以明确。

（4）若处方药味为无法定标准的中药饮片、提取物，应在制剂标准后附该提取物的质量标准，并列出制备工艺及关键工艺参数。

（5）药品标准标注“大毒（或剧毒）”“有毒”的药材原则上不能超过法定标准的规定用量。

（6）饮片的特殊炮制方法应在处方中注明，如药典没有收载的炮制方法应在制剂标准后附具体炮制方法。

3.制法

制法为实际生产工艺的简要描述，一般包含前处理、提取、纯化、浓缩、干燥和成型等工艺过程，应明确投料量、制备过程、关键工艺参数【如：提取方法、溶媒种类、提取温度、提取时间、提取次数、浸膏的相对密度（标准温度）、浓缩干燥方法及温度】、辅料种类及用量范围、制成量等。制法描述的格式和用语可参照《中国药典》和《国家药品标准工作手册》的格式和用语进行规范，要求用词准确、语言简练、逻辑严谨，避免使用易产生误解或歧义的语句。

如使用白酒作为辅料，应标明浓度；如使用植物油作为辅料，应标明植物油的种类及名称。

4.性状

制剂的性状是考察样品的外形、颜色和嗅味，应根据至少3批中试以上规模样品结果并结合稳定性试验结果确定。性状在一定程度上反映药品的质量特性，应按制剂本身或内容物的实际状态描述其外观、形态、嗅、味、溶解度及物理常数等。先描述制剂的剂型或形态，再依次书写制剂的颜色、形态、嗅、味及其特异性或变化状况。具体可参照《中国药典》制定，如：片剂或丸剂有包衣的应包括去除包衣后对片芯或丸芯的描述；胶囊剂应除去囊壳后就内容物进行描述。具毒性的中药制剂、外用药一般不描述味觉。色泽的描述可规定一定的范围。但通常描述外观颜色的色差范围不宜过宽。复合色的描述应为辅色在前，主色在后，如黄棕色，以棕色为主。性状项的其他内容要求应参照《中国药典》凡例。

5.鉴别

5.1一般内容

（1）鉴别应能区分可能共存的物质或结构相似的化合物。

（2）对处方中的药味尽可能都进行研究，原则上主要药味、贵细药味（如天然牛黄(人工牛黄)、天然麝香（人工麝香）、冬虫夏草、人参、西洋参、三七、西红花、血竭等）鉴别均应收载入标准正文。药味在五味以下者一般应将1味以上药味收载入标准正文；在五味至十味者（含）一般应对1／2以上药味进行研究，将2味以上药味收载入标准正文；药味在十味以上者一般应对1／3以上药味进行研究（并不得少于5味），将3味以上药味收载入标准正文，应优先考虑将在处方中对药效起主要作用的药味收载入标准正文，还应注意优先考虑将含量测定项未涉及的药味收载入标准正文。

（3）制剂中若有直接入药的生药粉，一般应建立显微鉴别方法，但一般来说，淀粉、导管、薄壁细胞等不具鉴别意义的组织不应作为鉴别特征。

（4）化学反应鉴别法一般适用于制剂中含有矿物类药味以及有类似结构特征的大类化学成份的鉴别，包括显色反应、沉淀反应、盐类的离子反应等。

（5）色谱法一般为首选方法，主要包括薄层色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法等。可采用薄层色谱法的比移值和显色特征（特征斑点的个数、颜色、紫外吸收/荧光显色等特征），气相色谱法、高效液相色谱法的保留时间等进行鉴别。

（6）光谱法主要包括红外吸收光谱法和紫外-可见吸收光谱法。紫外-可见吸收光谱法应规定在指定溶剂中的最大吸收波长，必要时规定最小吸收波长；或规定几个最大吸收波长处的吸光度比值，或特定波长处的吸光度。

5.2方法学

（1）建立的方法应满足专属性强、灵敏度高、重现性好、快速和操作简便的基本要求。鉴别常用的方法包括显微鉴别、化学反应法、色谱法、光谱法等。

（2）鉴别研究应考察方法的专属性和耐用性。阴性对照样品制备应按处方及制法制成不含待测药味的空白样品（包括辅料），样品处理应按质量标准规定的方法操作；若制剂中含有相同化学成分的药味时，阴性对照应分别制备缺味空白样品和共同缺味空白样品。

（3）若制剂中含有多种直接入药的生药粉，在显微鉴别方法中应分别描述各药味的专属性特征，并在起草说明中提供清晰的显微特征照片（照片中需含有长度标尺）。具体要求可参考《中国药典》2020年版四部通则“2001 显微鉴别法”项下相关要求进行。

（4）薄层色谱法尽可能同时使用对照品与对照药材为对照，对样品制备（提取、纯化方法等）和色谱条件（展开剂、点样量、温湿度、显色条件、薄层板型号等）进行考察，并随资料附代表性彩色图谱。

5.3正文的具体要求

（1）列出所建立的鉴别项，检测方法描述应准确。建有多个鉴别项的应按照鉴别成分在处方中的顺序排列。

（2）各药味显微特征后应注明所鉴别药味的归属。同一药味不同特征之间应用分号隔开，不同药味的显微特征用句号隔开。

6.检查

（1）各种制剂需进行的检查项目，除应符合《中国药典》四部制剂通则的相应规定外，还应根据剂型特点及临床用药需要建立反映制剂特性的检查方法。

（2）处方中含有国务院《医疗用毒性药品管理办法》（1988年）颁布的28种毒性药材和各版《中国药典》、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为大毒（或剧毒）的药材，应针对该药味建立有关毒性成份的限量检查方法，其限度可根据相应的毒理学或文献研究资料合理制定。

（3）若处方中含有易被农药、黄曲霉毒素、重金属及有害元素污染的药材和饮片，制剂质量标准中应根据品种情况，研究建立相关的检测方法和限度。若在药材和饮片质量标准中已经建立了相关的检查项并加以控制，在制剂质量标准中一般不再要求。

（4）含矿物类饮片的制剂，应进行重金属、砷盐检查，并详细说明限度确定的依据。

（5）制剂应参照《中国药典》四部制剂通则具体剂型项下要求，进行无菌检查或微生物限度检查，检查方法纳入质量标准正文。

7.浸出物

7.1一般内容

经过研究有些品种或剂型确实无法建立含量测定方法，可采用浸出物测定方法作为质量控制。浸出物的检测方法可根据制剂所含主要成份的理化性质选择适宜的溶剂（不限于一种），基于不同的溶剂可将浸出物分为水溶性浸出物、醇溶性浸出物、乙酸乙酯浸出物及醚浸出物等。

7.2方法学

选择溶剂时应注意避免辅料的干扰。浸出物测定研究应系统考察各种影响因素对浸出物检测的影响。

7.3正文的具体要求

浸出物的检测方法中应注明溶剂的种类及用量、测定方法及温度参数等，并规定合理的浸出物限度范围。一般采用最小制剂单位的含量作限值规定，如“每片（或每粒、每袋、每丸等）含浸出物不少于××mg”。

8.指纹/特征图谱

8.1一般内容

指纹/特征图谱在一定程度上可以反映中药制剂的整体特征，鼓励医疗机构根据研究情况将其纳入质量标准。

8.2方法学

（1）获取技术主要有薄层色谱法、高效液相色谱法、气相色谱法及其他色谱技术。方法研究内容一般包括建立分析方法、色谱峰的指认、建立对照图谱、数据分析与评价等。

（2）应根据中药所含主要成分的性质研究建立合适的供试品制备方法。若中药所含多种理化性质差异较大的不同类型成份，可考虑分别制备供试品，并建立多个指纹图谱/特征图谱以分别反映不同类型成份的信息。

（3）检测方法和参数等的选择，应以反映产品所含成分信息最大化为原则。一般选取容易获取的一个或多个主要活性成份或指标成份作为参照物；若无合适的参照物，也可选择图谱中稳定的色谱峰作为参照峰，并应尽可能对其进行指认。通过对代表性样品指纹/特征图谱的分析，选择各批样品中均出现的色谱峰作为共有峰。可选择其中含量高、专属性强的色谱峰作为特征峰。

（4）指纹/特征图谱一般以相似度或特征峰相对保留时间、峰面积比值等为检测指标。可根据多批样品的检测结果，采用指纹图谱相似度评价系统计算机软件获取共有峰的模式，建立对照指纹图谱，采用上述软件对供试品指纹图谱与对照指纹图谱进行相似度分析比较，并关注非共有峰的特征。特征图谱需确定各特征峰的相对保留时间、峰面积比值及其范围。

（5）主要成份在特征或指纹图谱中应尽可能得到指认。

（6）应在样品检测数据的基础上进行评价，制定指纹/特征图谱相似度或相对保留时间、峰面积比值及其范围。

9.含量测定

9.1一般内容

（1）应研究并建立尽可能多的处方药味的含量测定方法，应首选与药品安全性、有效性相关联的化学成分，一般优先选择有效/活性成分、毒性成分、君药、贵重药（人工牛黄、人工麝香等）所含指标成分等为含量测定指标。

（2）若制法中包含多条工艺路线，应针对每条工艺路线研究建立相关有效/活性成分或指标成分的含量测定方法；如有提取挥发油的工艺，应进行挥发油总量或相应指标成份的含量测定方法研究，视情况列入标准；含热敏感成分的，建立其含量测定方法可反映生产过程中物料的受热程度及稳定性；活性成分含量低于0.02%，应增加有效组分的含量测定，如总黄酮、总生物碱、总皂苷等。含量测定指标一般应选择样品中原型成份作为测定指标，避免选择水解、降解等产物或无专属性的指标成份及微量成份作为指标。

（3）含量限度指标应参考相关药材或饮片标准，并建议根据10批以上样品（其中中试以上规模至少3批）的实测数据制定，如检测方法与药典规定不同的或药典药材中无相应含量测定项的应提供至少3批以上的原料药材含量数据，以便计算转移率。毒性成分的含量一般应规定低限和高限。

9.2方法学

（1）含量测定方法主要包括容量法、色谱法、光谱法等，一般首选色谱法。

（2）在含量测定方法研究时，应对样品制备（提取、纯化方法等）和分析方法条件进行考察，应进行方法学验证，验证内容包括专属性、准确度、精密度、线性及范围、耐用性等。应随资料附代表性的图谱，并标明相关成分在图中的位置。

9.3具体要求

列出含量测定方法及含量限度。毒性成分的含量一般应规定低限和高限。

10.功能与主治

应依据临床试验的结果而制订，并有符合要求的相关临床资料或文献资料作为技术支持。功能主治的描述应使用规范的医学术语，不得使用生僻或有歧义的术语。中药制剂功能主治的表述原则上应符合中医的传统表述习惯，主治中一般应有相应的中医证候或中医病机的表述或限定。

11.用法与用量

用法用量应依据临床应用的结果说明临床推荐使用的用法和用量，先写用法，后写用量。如“口服。一次2片，一日3次”表示。如同一制剂不同的功能主治、不同的年龄阶段其用法用量可能不完全一致，应详细列出。毒剧药要注明极量。

用法与用量的表述应规范、详细、易懂、便于患者自行服用。建议根据本医疗机构内该制剂处方临床使用经验、处方方解、古代经典文献、药效及安全性研究结果等总结。如不同适应症、不同年龄阶段、不同病情的用法用量不完全一致，应详细列出。

12.注意

按照临床应用结果和处方成分性能，列出使用该制剂时必须注意的问题，包括各种禁忌，如孕妇及其他疾患和体质方面的禁忌、饮食禁忌等。

13.规格

制剂规格表述应参照《中成药规格表述技术指导原则》的相关要求。如有多种规格应由小到大的顺序全部列出，并且与说明书中表达的方式一致。

14.贮藏

贮藏项表述的内容系对制剂贮藏与保管的基本要求。根据药品稳定性的考察结果，确定贮藏条件。所用术语应符合《中国药典》凡例的规定。

（四）质量标准起草说明

质量标准起草说明是对质量标准的注释，本项资料应详述质量标准中各项目的设置及限度确定的依据，包括原理的解释、试验数据和实验结果等，包括图谱与照片。未收入质量标准正文中项目、实验方法和结果也应详尽地记录和说明，同时还应提供研究的相关图谱。

中药制剂稳定性研究技术指导原则

本指导原则适用于医疗机构进行中药制剂的稳定性研究，基本内容包括以下六部分：稳定性试验基本要求、加速试验的有关要求、长期试验的有关要求、稳定性试验重点考察项目、稳定性试验结果评价和稳定性试验报告的内容。

一、稳定性试验基本要求

稳定性研究应根据制剂的具体情况，围绕稳定性研究的目的（如确定处方工艺、包装材料和容器、贮存条件和制定有效期），结合处方组成的理化性质、剂型特点和具体工艺进行设计和试验。

（一）样品的批次和规模

加速和长期稳定性试验应采用至少中试或中试以上规模的3批样品进行，以能够代表规模配制条件下的产品质量。

（二）包装

加速试验和长期试验用样品的包装材料与封装条件应与拟售包装一致，并符合国家有关规定。

（三）考察方式

应至少提供6个月或以上的加速试验和长期试验数据。根据加速试验的结果，必要时应增加中间条件试验。最终有效期一般以长期试验的结果来确定。

由提取的单一成份或提取物制成的制剂需开展影响因素试验。

二、加速稳定性试验的有关要求

此项试验是在加速条件下进行，其目的是通过加速制剂的化学或物理变化，探讨中药制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装、运输、贮存提供必要的资料。

一般供试品在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置。在至少包括初始和末次等3个时间点取样，按制剂稳定性考察项目检测。如在25℃±2℃、相对湿度60%±5%条件下进行长期试验，当加速试验中任何时间点的质量发生了显著变化，则应在中间条件30℃±2℃、相对湿度65%±5%条件下同法试验，应包括所有的稳定性重点考察项目，检测至少包括初始和末次等4个时间点。溶液剂、混悬剂、乳剂等含有水性介质的可不要求相对湿度。

2.对温度特别敏感的中药制剂，预计只能在冰箱（5℃±3℃）内保存使用，此类中药制剂的加速试验，可在温度25℃±2℃、相对湿度60%±5%的条件下进行，时间为3个月以上。

3.对拟冷冻贮藏的制剂，应对一批样品在5℃±3℃或25℃±2℃条件下放置适当的时间进行试验，以了解短期偏离标签贮藏条件（如运输或搬运时）对制剂的影响。

4.乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒等制剂宜直接采用温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的条件下进行试验，其他要求与上述相同。

5.对于包装在半通透性容器中的中药制剂，例如低密度聚乙烯制备的眼用制剂容器等，则应在温度40℃±2℃、相对湿度25%±5%的条件（可用CH3COOK·l.5 H2O饱和溶液）进行试验。

三、长期稳定性试验的有关要求

长期稳定性试验是在接近制剂的实际贮存条件下进行，考察时间应至少覆盖制剂有效期，其目的是为制订制剂的有效期提供依据。

1.一般供试品在温度25℃±2℃、相对湿度60%±5%的条件下放置，或在温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的条件下放置。拟定有效期最多为3个月的产品，应每月取样一次，分别于0个月、1个月、2个月、3个月时间点取样。拟定有效期至少为6个月的产品，应每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月等时间点取样，按制剂稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，仍需继续考察的，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测，总体考察时间应涵盖有效期。

2.对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度5℃±3℃的条件下放置。拟定有效期最多为3个月的产品，应每月取样一次，分别于0个月、1个月、2个月、3个月时间点取样。拟定有效期至少为6个月的产品，应每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月等时间点取样，按制剂稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。

3.对拟冷冻贮藏的制剂，长期试验可在温度-20℃±5℃的条件下放置，有效期应根据长期试验放置条件下实际时间的数据而定。

4.对于包装在半透性容器中的中药制剂，则应在温度25℃±2℃、相对湿度40%±5%，或30℃±2℃、相对湿度35%±5%的条件进行试验。

5.对配制或稀释后使用的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验，为说明书/标签上的配制、贮藏条件和配制或稀释后的使用期限提供依据。

对于所有制剂，应充分考虑运输路线、交通工具、距离、时间、条件（温度、湿度、振动情况等）、产品包装（外包装、内包装等）、产品放置和温度监控情况（监控器的数量、位置等）等对产品质量的影响。

四、稳定性研究的重点考察项目

应根据所含成份和/或制剂特性、质量要求设置，应选择在药品保存期间易于变化，可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地评价药品的稳定性。一般以质量标准及《中国药典》制剂通则中与稳定性相关的指标为考察项目，必要时，应超出质量标准的范围选择稳定性考察指标。重点考察项目（见表1）基本在每个时间点进行考察，部分考察项目（如微生物限度等）可选择部分时间点进行考察。首末两次考察点必须对所有项目进行全检并将结果列于试验报告中。

表1 制剂稳定性重点考察项目参考表

剂型	稳定性考察项目
片剂	性状、鉴别、含量、崩解时限或溶出度或释放度
胶囊剂	性状、鉴别、含量、崩解时限或溶出度或释放度、水分，软胶囊要检查内容物有无沉淀
合剂	性状、鉴别、相对密度、pH值、含量测定
栓剂	性状、鉴别、含量、融变时限
软膏剂	性状、鉴别、均匀性、含量、粒度
乳膏剂	性状、鉴别、均匀性、含量、粒度、分层现象
糊剂	性状、鉴别、均匀性、含量、粒度
凝胶剂	性状、鉴别、含量、粒度、乳胶剂应检查分层现象
眼用制剂	如为溶液，应考察性状、鉴别、可见异物、含量、pH值；如为混悬液，还应考察粒度、再分散性；洗眼剂还应考察无菌；眼丸剂应考察粒度与无菌
丸剂	性状、鉴别、含量、溶散时限
糖浆剂	性状、鉴别、含量、澄清度、相对密度、pH值
散剂	性状、鉴别、含量、粒度、外观均匀度
颗粒剂	性状、鉴别、含量、粒度、溶化性或溶出度或释放度
贴剂（透皮贴剂）	性状、鉴别、含量、释放度、黏附力
冲洗剂、洗剂、灌肠剂	性状、鉴别、含量、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），冲洗剂应考察无菌
搽剂、涂剂、涂膜剂	性状、鉴别、含量、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），涂膜剂还应考察成膜性
耳用制剂	性状、鉴别、含量、耳用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查
鼻用制剂	性状、鉴别、pH值、含量、鼻用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查

注：附表中未列入的考察项目及剂型，可根据剂型及品种的特点制订。

五、稳定性试验结果评价

稳定性试验结束，应对试验结果进行评价，通过获得的稳定性的信息进行系统分析，以确定制剂的贮存条件、包装材料（容器）、有效期等。

综合加速试验、长期试验结果，选定贮藏条件和包装材料（容器）。制剂的有效期应综合加速和长期试验结果，进行适当的统计分析，最终有效期一般以长期试验的结果来确定。由于实测数据的分散性，一般应按95%可信限度进行统计分析，得出合理的有效期。如3批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期。若差别较大，则取其最短的为有效期。数据表明很稳定的药品，不作统计分析。

稳定性试验中，如样品发生了显著变化，则应改变条件再进行试验。

六、稳定性试验报告内容

稳定性试验报告的内容通常应包括以下内容：

1.供试中药制剂的品名、规格、剂型、批号、批产量、配制单位、配制日期和每个考察时间点的日期。

2.稳定性试验的条件，如温度、光照强度、相对湿度、容器等。应明确包装/密封系统的性状，如包材类型、形状和颜色等。

3.稳定性试验中各考察项目的检测方法和指标的限度要求。

4.在试验起始和试验中间的各个取样点获得的实际分析数据，一般应以表格方式提交，并附相应的图谱和照片。

5.检测结果应如实标明数据，不宜采用“符合要求”等表述。

6.应对试验结果进行分析评价，做出结论。

5.《安徽省医疗机构中药剂临床前药效学与安全性研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

一、起草背景

为贯彻落实《安徽省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则》（药监办许可函〔2022〕330 号）和《安徽省医疗机构制剂注册管理实施细则》（药监办许可函〔2022〕483号）的要求，规范我省医疗机构制剂研制、加强医疗机构制剂质量控制、确保医疗机构制剂安全有效，我局经广泛调研并结合我省中药制剂配制的工作实际，起草制定了《安徽省医疗机构中药制剂临床前药效学与安全性研究技术指导原则（征求意见稿）》。

二、起草经过

2022年5月至10月，我局对部分兄弟省份如浙江、贵州、黑龙江等省医疗机构制剂的配制工艺进行了梳理分析，对省内安徽省中医院、芜湖市中医医院、六安市中医药、太和县中医院等医疗机构开展了实地调研，结合我省医疗机构实际需求，起草制定了《安徽省医疗机构中药制剂临床前药效学与安全性研究技术指导原则（征求意见稿）》。

三、主要内容和特点

《安徽省医疗机构中药制剂临床前药效学与安全性研究技术指导原则（征求意见稿）》包括正文和1个附件，其中正文有五部分内容，为一般要求、豁免研究情形、药效学研究技术指导原则、单次给药毒性研究技术指导原则、重复给药毒性研究技术指导原则；1个附件为《重复给药毒性试验须检测的指标》，具体包括血液学指标、血液生化学指标、尿液分析指标、组织病理学检查指标。主要特点如下：

（一）明确了备案类和注册类医疗机构中药制剂豁免药效学试验、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验的具体情形。

（二）列出了单次给药毒性试验方法，包括致死量、最大给药量试验、最大无毒性反应剂量、最大耐受量。

（三）以列表形式提供了重复给药毒性试验须检测的具体指标，使研究更具针对性和可操作性。

6.《安徽省医疗机构中药制剂临床研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

一、起草背景

为贯彻落实《安徽省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则》（药监办许可函〔2022〕330号）和《安徽省医疗机构制剂注册管理实施细则》（药监办许可函〔2022〕483号）的要求，规范我省医疗机构制剂研制、加强医疗机构制剂质量控制、确保医疗机构制剂安全有效，我局经广泛调研并结合我省中药制剂配制的工作实际，起草制定了《安徽省医疗机构中药制剂临床研究技术指导原则（征求意见稿）》。

二、起草经过

2022年5月至10月，我局对部分兄弟省份如浙江、贵州、黑龙江等省医疗机构制剂的配制工艺进行了梳理分析，对省内安徽省中医院、芜湖市中医医院、六安市中医药、太和县中医院等医疗机构开展了实地调研，结合我省医疗机构实际需求，起草制定了《安徽省医疗机构中药制剂临床研究技术指导原则（征求意见稿）》。

三、主要内容和特点

《安徽省医疗机构中药制剂临床研究技术指导原则（征求意见稿）》包括临床研究一般要求、豁免临床研究的情形、临床研究方案设计规范等主要内容。主要特点是基于风险，明确豁免临床研究的条件及范围。

7.《安徽省医疗机构中药制剂配制工艺研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

一、起草背景

为贯彻落实《安徽省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则》（药监办许可函〔2022〕330 号）和《安徽省医疗机构制剂注册管理实施细则》（药监办许可函〔2022〕483号）的要求，规范我省医疗机构制剂研制、加强医疗机构制剂质量控制、确保医疗机构制剂安全有效，我局经广泛调研并结合我省中药制剂配制的工作实际，起草制定了《安徽省医疗机构中药制剂配制工艺研究技术指导原则（征求意见稿）》。

二、起草经过

2022年5月至10月，我局对部分兄弟省份如浙江、贵州、黑龙江等省医疗机构制剂的配制工艺进行了梳理分析，对省内安徽省中医院、芜湖市中医医院、六安市中医药、太和县中医院等医疗机构开展了实地调研，结合我省医疗机构实际需求，起草制定了《安徽省医疗机构中药制剂配制工艺研究技术指导原则（征求意见稿）》。

三、主要内容和特点

《安徽省医疗机构中药制剂配制工艺研究技术指导原则（征求意见稿）》包括正文和1个附表，其中正文有五部分内容，分别为剂型选择、中药原料的来源与前处理研究、制剂工艺研究、直接接触制剂的包装材料（容器）的选择、无菌制剂的要求等；1个附表为《 中药制剂配制工艺主要研究项目及基本内容和评价指标》。主要特点如下：

（一）细化了医疗机构中药制剂剂型选择的要求

从临床需要、用药对象、药物性质、规格设计、安全性及贮藏运输等方面，对医疗机构中药制剂在剂型选择方面提出了具体要求。

（二）拓展了医疗机构中药制剂的原料种类

明确了医疗机构中药制剂的原料包括中药材、中药饮片及中药提取物，且中药提取物可自行提取，也可购买具有国家药品标准的提取物，拓宽了医疗机构中药制剂的原料来源。

（三）突出了备案类传统中药制剂在工艺和剂型上的差异化要求

在提取工艺研究中，强调了备案类传统中药制剂的提取溶媒主要为水，一般无纯化过程；剂型选择方面限定于《安徽省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则》中规定的情形。

（四）强化了工艺验证研究

针对工艺验证提出了具体要求，如工艺验证的生产环境、工艺验证的方案设计、工艺验证的文件及人员要求、工艺验证的内容、工艺验证的结果分析及报告等。

（五）增加了无菌中药制剂的内容

为我省医疗机构中药制剂在制剂类型上的进一步拓展预留了空间。

8.《安徽省医疗机构中药制剂质量及稳定性研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

一、起草背景

为贯彻落实《安徽省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则》（药监办许可函〔2022〕330号）和《安徽省医疗机构制剂注册管理实施细则》（药监办许可函〔2022〕483号）的要求，规范我省医疗机构制剂研制、加强医疗机构制剂质量控制、确保医疗机构制剂安全有效，我局经广泛调研并结合我省中药制剂配制的工作实际，起草制定了《安徽省医疗机构中药制剂质量及稳定性研究技术指导原则（征求意见稿）》。

二、起草经过

2022年5月至10月，我局对部分兄弟省份如浙江、贵州、黑龙江等省医疗机构制剂的配制工艺进行了梳理分析，对省内安徽省中医院、芜湖市中医医院、六安市中医药、太和县中医院等医疗机构开展了实地调研，结合我省医疗机构实际需求，起草制定了《安徽省医疗机构中药制剂质量及稳定性研究技术指导原则（征求意见稿）》。

三、主要内容和特点

《安徽省医疗机构中药制剂质量及稳定性研究技术指导原则（征求意见稿）》分为中药制剂质量研究技术指导原则和中药制剂稳定性研究技术指导原则两个部分，其中质量研究技术指导原则包括质量研究的基本原则、主要内容；稳定性研究技术指导原则包括稳定性研究基本要求、加速稳定性试验、长期稳定性试验及稳定性研究重点考察项目、稳定性研究结果评价等内容。主要特点如下：

（一）明确了医疗机构制剂质量研究用样品要求。

（二）明确了医疗机构制剂质量研究中鉴别药味的数量及载入质量标准的要求。

（三）新增了质量研究需进行方法学研究的项目及要求，如鉴别、浸出物、指纹图谱、含量测定等检验项目。

9.征求意见反馈表